近日,哥伦比亚大学科研人员在Nature Cell Biology上发表了题为“ALOX12 is
required for p53-mediated tumour suppression through a distinct
ferroptosis
pathway”的文章,发现ALOX12通过调控一个独特的“铁死亡(ferroptosis)”通路,促进p53介导的肿瘤抑制。

图片 1

铁死亡是近年来发现的一种由铁依赖的氧化损伤引起的细胞死亡模式,是一种受调控的坏死过程。铁死亡是由于膜脂修复酶——谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)失效,造成膜脂上活性氧自由基(ROS)的积累所致,而这一积累过程需要铁离子的参与。在本研究中,科研人员发现p53的激活可以调节铁死亡过程,而对GPX4的功能无明显影响。在异种移植模型中,花生四烯酸-12-脂加氧酶(ALOX12)的失活降低了p53介导的铁死亡,并消除了p53依赖的肿瘤生长抑制,这表明ALOX12对p53介导的铁死亡至关重要。ALOX12基因位于人类染色体17p13.1上,这是人类癌症中单等位基因缺失的一个热点。一个ALOX12等位基因的缺失足以加速Eμ-Myc淋巴瘤模型的肿瘤发生。此外,人类癌症中的ALOX12的错义突变会导致其氧化多不饱和脂肪酸和诱导p53介导的铁死亡的功能下降。值得注意的是,ALOX12对于由erastin或GPX4抑制剂诱导的铁死亡是非必需的;相反,长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)对于GPX4抑制剂引起的铁死亡是必需的,而对于p53介导的铁死亡则是非必需的。该研究确定了一种ALOx12介导的、非ACSL4依赖的铁死亡通路,这一通路对p53依赖的肿瘤抑制至关重要,为抗肿瘤药物研发提供了新思路。(摘译自Nature
Cell Biology, Published: 08 April 2019)

2019年4月8日,哥伦比亚大学顾伟教授团队在 Nature 子刊 Nature Cell Biology
杂志发表了题为:ALOX12 is required for p53-mediated tumour suppression
through a distinct ferroptosis pathway
的研究论文。该论文发现并证实,ALOX12基因是p53介导的通过铁死亡抑制肿瘤进展所必须的。揭示了p53诱导铁死亡的分子机制,为通过铁死亡来干预疾病的研究奠定了基础。

p53基因是最早发现的抑癌基因,也是研究的最多最深入的抑癌基因,p53基因主要通过诱导细胞周期停滞、诱导细胞凋亡等方式抑制癌症,最近的研究表明,p53基因除了诱导细胞凋亡,还可以诱导细胞铁死亡。但p53诱导细胞铁死亡的具体因子和分子机制仍然不清楚。

铁死亡(ferroptosis)
是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡形式,具有铁离子依赖性。由细胞内脂质活性氧(ROS)生成与降解的平衡失调所致。

铁死亡与帕金森综合征、胰腺癌、糖尿病并发症、肾功能衰竭、心脑血管疾病等多种疾病相关,并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展,因此铁死亡成为近年来的研究热点。

铁死亡受到细胞内信号通路的严密调控,铁死亡主要由谷胱甘肽过氧化物酶4调控,一旦GXP4异常,就会导致细胞抗氧化能力降低、ROS堆积、最终引起细胞铁死亡。

实验表明,p53的激活会促进细胞铁死亡,然而,令人惊讶的是,p53激活对GPX4功能没有明显影响。这说明,p53并非通过GPX4来诱导铁死亡。

细胞中的细胞脂质过氧化物的水平除了由GPX4调控外,还可以通过脂氧合酶调控。哺乳动物脂氧合酶家族由组成。

作者通过RNA干扰介导的功能丧失筛选,确定确定这些脂氧合酶是否是p53介导的铁死亡所必需的。定量PCR分析证实,六种脂氧合酶的每一种的表达均通过RNAi介导的敲低而单独降低。

通过RNAi敲低了ALOX12的表达,铁死亡被显著且特异性地阻断,其他五种脂氧合酶中的任何一种都没有。蛋白质免疫印迹分析显示ALOX12消耗对p53水平或p53介导的胱氨酸/谷氨酸转运蛋白SLC7A11的下调没有影响。

通过CRISPR/Cas9敲除ALOX12,细胞的铁死亡也被抑制了,这些研究表明,ALOX12是p53介导的铁死亡所必须的。

进一步研究表明,ALOX12失活减少了由活性氧应激诱导的p53介导的细胞凋亡,并且在异种移植肿瘤模型中消除了p53对肿瘤生长的抑制。

ALOX12基因位于人类染色体17p13.1上,这是人类癌症中单等位基因缺失的热点。一个ALOX12等位基因的丢失足以加速Eμ-Myc淋巴瘤模型中的肿瘤发生。此外,来自人类癌症的ALOX12错义突变消除了其对多不饱和脂肪酸氧合能力,并诱导p53介导的铁死亡。进一步表明ALOX12对p53介导的铁死亡至关重要。

作者还发现,ALOX12对于由小分子抑制剂erastin或GPX4抑制剂诱导的铁死亡是不必要的。相反,ACSL4是GPX4抑制剂诱导铁死亡所必需的,但对于p53介导的铁死亡是不必要的。

虽然许多研究表明GPX4抑制作为诱导细胞凋亡的中心节点,但该研究数据确定了p53诱导铁死亡的独特机制。

该研究发现并证实了p53能够通过对SLC7A11的转录抑制来间接激活ALOX12功能,从而导致ROS应激后ALOX12依赖性的铁死亡。

总的来说,该论文发现并证实了ALOX12基因是p53介导的通过铁死亡抑制肿瘤进展所必须的。从而揭示了p53诱导铁死亡的分子机制,也为通过铁死亡来干预疾病的研究奠定了基础。

之前,为了进一步揭示肿瘤抑制因子p53与铁死亡敏感性的关系,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员利用CRISPR/Cas9基因组编辑、小分子探针以及高分辨率延时成像等技术进行了相关研究。揭示了p53-p21转录调控轴或可通过延缓非凋亡性细胞死亡的发生帮助癌细胞应对因半胱氨酸缺乏引起的代谢应激。之前几项研究在p53与铁死亡敏感性之间的关系方面存在争议,该研究提示对于某些种类的癌细胞来说,p53的存在确实为其提供了存活的可能。

发表评论

电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注

相关文章