KRAS是一种鼠类肉瘤病毒癌基因,负责调控细胞生长的路径。当KRAS突变时,该基因永久活化,不能产生正常的RAS蛋白,从而使细胞内信号传导紊乱,细胞增殖失控而癌变。KRAS突变在胰腺癌中极为常见,并被发现与高血糖密切相关。高血糖引起的一系列代谢变化,让胰腺细胞缺乏合成修复DNA的原料dNTP,导致KRAS突变频发。相关研究发表在近期的Cell
Metabolism上。

不过糖的危害可不止于此。在胰腺的外分泌部,糖,甚至可能是引起其癌变的原因之一。

胰腺癌90%以上都带有KRAS突变,这是促进胰腺癌发生发展的重要事件。此外,胰腺癌跟糖尿病的关系也极为密切,胰腺癌患者中68%都患有糖尿病,相比之下肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的患者中,只有20%左右患有糖尿病。

近日,“中国台湾中央研究院”的胡春美和李文华等研究发现,胰腺癌中极为常见的KRAS突变,竟与高血糖关系密切!高血糖引起的一系列代谢变化,让胰腺细胞缺乏合成修复DNA的原料dNTP,KRAS突变频率翻着倍的往上长。相关研究发表在Cell
Metabolism上1]。

研究人员对比了有无糖尿病的胰腺癌患者中未癌变的胰腺组织和小肠组织,发现在糖尿病患者的胰腺组织中,DNA的损伤明显要多于无糖尿病者,但两者小肠组织中的DNA损伤数量相似。

癌中之王胰腺癌,相比其它肿瘤,那可是专一的很,90%以上都带有KRAS突变2]。而这个KRAS突变,也正是驱动胰腺细胞走上癌变这条不归路的主力3]。不过为何胰腺癌跟KRAS这么亲密?

在高脂高糖饮食诱导代谢紊乱的小鼠中,同样发现了胰腺中DNA损伤的增加,但其它器官中却不存在这一现象。进一步在高糖、高谷氨酰胺或高脂环境中培养胰腺细胞的试验显示,只有高糖条件下,胰腺细胞中的DNA损伤才会增多,而高谷氨酰胺和高脂环境都不会损伤胰腺细胞DNA。因此,正是高糖造成了胰腺细胞中的DNA损伤。由于KRAS致癌突变会让细胞具有生存优势,高糖条件下,胰腺细胞中KRAS致癌突变频率增加的更多。

除了几乎全都携带KRAS突变外,胰腺癌跟糖尿病的关系也极为密切。据统计,胰腺癌患者中68%都有糖尿病,相比之下肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的患者中,只有20%左右有糖尿病4]。或许高血糖等代谢紊乱和KRAS突变间存在着什么联系?

进一步试验发现,高糖条件下,胰腺细胞中活性氧(ROS)水平没有显著的变化,而脱氧核苷三磷酸(dNTP)的水平显著下降了,向培养基中补充dNTP也能减弱高糖诱导的DNA损伤。dNTP正是合成和修复DNA的原料,如果细胞中缺乏dNTP,不只DNA的合成受影响,还会有本来用于合成RNA的NTP掺入DNA中,进而造成基因组不稳定。此外,高糖处理下,胰腺细胞中糖酵解中间物果糖-6-磷酸(F-6-P)的浓度升高了。而F-6-P浓度的升高,促进了乙酰葡糖胺的合成,进而让细胞中许多蛋白质都被O-乙酰葡糖胺化修饰了。这些被O-乙酰葡糖胺化的蛋白中就包括负责脱氧核苷酸合成的核糖核苷酸还原酶(RNR)。RNR被O-乙酰葡糖胺化修饰后,活性下降,造成细胞中dNTP浓度的下降。

研究人员对比了有无糖尿病的胰腺癌患者中,未癌变的胰腺组织和小肠组织,发现糖尿病患者的胰腺组织中,DNA的损伤明显要多于无糖尿病者的,不过两者小肠组织中的DNA损伤数量却是相似的

“当胰腺细胞中有过多的葡萄糖时,就会开始糖基化过程,影响细胞基因的修复。”研究人员总结到,“即使在被诊断为糖尿病之前,当血糖浓度很高时,胰腺细胞也有可能受到这样的损害。”

在高脂高糖饮食诱导代谢紊乱的小鼠中,同样发现了胰腺中DNA损伤的增加,但其它器官中却不存在这一现象。进一步在高糖、高谷氨酰胺或高脂环境中培养胰腺细胞的试验显示,只有高糖条件下,胰腺细胞中的DNA损伤才会增多,而高谷氨酰胺和高脂环境都不会损伤胰腺细胞DNA

正是高糖造成了胰腺细胞中的DNA损伤!

不仅如此,由于KRAS致癌突变会让细胞具有生存优势,高糖条件下,胰腺细胞中KRAS致癌突变频率增加的更多

不过高糖又是怎么造成DNA损伤的?研究人员测试了两种最常见的DNA损伤途径:活性氧介导的氧化应激和核苷酸失衡造成的复制应激6]。

试验发现,高糖条件下,胰腺细胞中ROS水平没有显着的变化,而脱氧核苷三磷酸的水平显着下降了,但核苷三磷酸的水平没有变化。向培养基中补充dNTP也能减弱高糖诱导的DNA损伤。

这个dNTP正是合成和修复DNA的原料。如果细胞中缺乏dNTP,不只DNA的合成受影响,还会有本来用于合成RNA的NTP浑水摸鱼,掺入DNA中,进而造成基因组不稳定7]。

进一步研究发现,高糖处理下,胰腺细胞中糖酵解中间物果糖-6-磷酸的浓度升高了。而F-6-P浓度的升高,促进了乙酰葡糖胺的合成,进而让细胞中许多蛋白质都被O-乙酰葡糖胺化修饰了

这些被O-乙酰葡糖胺化的蛋白中就包括负责脱氧核苷酸合成的核糖核苷酸还原酶RNR被O-乙酰葡糖胺化修饰后,活性下降,造成细胞中dNTP浓度的下降

除此外,胰腺细胞中整体活性本就不强的磷酸果糖激酶(催化F-6-P磷酸化成果糖-1,6-二磷酸,糖酵解中的关键限速酶)也被O-乙酰葡糖胺化了,造成它的活性进一步下降,抑制糖酵解,让更多的葡萄糖去合成乙酰葡糖胺,形成了正反馈

不过在其它细胞中,由于本身磷酸果糖激酶的活性较高,在高糖环境下并没有出现类似的现象。

“当胰腺细胞中有过多的葡萄糖时,就会开始糖基化过程,影响细胞基因的修复。”论文第一作者胡春美总结到,“即使在被诊断为糖尿病之前,当血糖浓度很高时,胰腺细胞也有可能受到这样的损害。”

糖的危害这么多,也难怪

含糖饮料会增加21%的死亡风险

了。

编辑神叨叨

糖真的有毒。胰腺癌可是癌中之王,各位糖友别忘了控制好血糖~

更多医学新进展尽在瞬息:

参考文献:

  1. Hu C M, Tien S C, Hsieh P K, et al. High Glucose Triggers Nucleotide
    Imbalance through O-GlcNAcylation of Key Enzymes and Induces KRAS
    Mutation in Pancreatic CellsJ]. Cell Metabolism, 2019.

  2. Hezel A F, Kimmelman A C, Stanger B Z, et al. Genetics and biology of
    pancreatic ductal adenocarcinomaJ]. Genes & development, 2006, 20:
    1218-1249.

  3. Waters A M, Der C J. KRAS: the critical driver and therapeutic target
    for pancreatic cancerJ]. Cold Spring Harbor perspectives in medicine,
    2018, 8: a031435.

  4. Aggarwal G, Kamada P, Chari S T. Prevalence of diabetes mellitus in
    pancreatic cancer compared to common cancersJ]. Pancreas, 2013, 42:
    198.

  5. Cooke M S, Evans M D, Dizdaroglu M, et al. Oxidative DNA damage:
    mechanisms, mutation, and diseaseJ]. The FASEB Journal, 2003, 17:
    1195-1214.

  6. Zeman M K, Cimprich K A. Causes and consequences of replication
    stressJ]. Nature cell biology, 2014, 16: 2.

  7. Yao N Y, Schroeder J W, Yurieva O, et al. Cost of rNTP/dNTP pool
    imbalance at the replication forkJ]. Proceedings of the National
    Academy of Sciences, 2013, 110: 12942-12947.

本文作者 | 孔劭凡

“甜蜜的陷阱”

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