近日,美国哥伦比亚大学的科研人员在Nature上发表了题为“An allosteric
mechanism for potent inhibition of human ATP-citrate
lyase”的文章,研究人员对ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)的三维结构进行了解析,阐明了在抑制剂作用下的变构机制,为通过该分子靶标治疗肿瘤奠定了基础。

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ATP-柠檬酸裂解酶是一种ATP依赖性的中心代谢酶,负责催化柠檬酸和辅酶A(CoA)分别转化成草酰乙酸和乙酰辅酶A。乙酰-CoA对脂肪酸代谢、胆固醇的生物合成、蛋白质乙酰化和异戊烯化等生化过程至关重要。由于许多癌细胞的增殖取决于ACLY的活性,因此ACLY是抗癌药物作用的重要靶点。此外,ACLY也是抗血脂障碍和肝细胞脂肪变性的靶标。到目前为止,已经发现了许多ACLY抑制剂,但大部分活性较弱。研究人员对低抑制剂量的小分子抑制剂进行了研究,并通过冷冻电镜确定了抑制剂NDI-091143与人全长ACLY同型四聚体相互作用时的结构特征,发现了全新的抑制机制。该化合物的结合位点主要位于柠檬酸结合位点旁的疏水性变构空腔中。NDI-091143与ACLY结合后,通过较大的构象变化,间接破坏酶与柠檬酸的结合,该结合作用模式解释了此类化合物结构与活性的关系。该变构位点的阐明极大地增强了ACLY的“可药性”,使ACLY成为更具吸引力的肿瘤治疗靶标,为开发新的ACLY抑制剂提供理论依据。(摘译自Nature,
Published: 3 April 2019)

作者:Michael

导语

ATP-柠檬酸裂解酶是一种中心代谢酶,催化ATP依赖性柠檬酸和辅酶A转化为草酰乙酸和乙酰-CoA1-5。哥伦比亚大学的科学家们与Nimbus
Therapeutics的研究人员合作,利用冷冻电镜技术揭开了这种代谢酶的神秘面纱,这种酶可能成为癌症治疗的下一个主要分子靶点,这项研究的最新进展发表于《Nature》杂志。

首先,我们来了解下究竟什么是ACLY。ATP-柠檬酸裂解酶是一种中心代谢酶,催化ATP依赖性柠檬酸和辅酶A转化为草酰乙酸和乙酰-CoA。乙酰辅酶A对脂肪酸的代谢、胆固醇的生物合成以及蛋白质的乙酰化和异戊烯化至关重要。作为抗癌药物的靶标,ACLY一直备受关注,因为许多癌细胞依赖它进行肿瘤的转移与扩散。
ACLY也是抗血脂异常和肝脂肪变性的靶向位点,部分药物目前正在进行3期临床试验。当前已报道许多ACLY抑制剂,但其中大多数仅具有很弱的活性。

虽然之前的实验已经成功完成了该酶的片段,但此次哥伦比亚大学Liang
Tong及其研究团队的工作揭示了在高分辨率下人类ACLY的完整结构。Liang
Tong教授表示,“ACLY是一种控制细胞内许多过程的代谢酶,包括癌细胞中的脂肪酸合成。通过抑制这种酶,我们可以控制癌症的生长。此外,该酶还具有包括包括调节胆固醇生物合成等其他作用,因此针对该酶的抑制剂也可用于控制胆固醇水平。同时,靶向治疗是癌症研究的一个热点领域,癌细胞中的某些特定分子会帮助它们生长,分裂和传播,而此次解析的ACLY酶也是其关键的一员。通过阻断这些分子的作用,我们可以有效的抑制肿瘤生长与扩增。”

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今年早些时候,另一组研究人员展示了一项针对高胆固醇治疗的口服疗法bempedoic
acid的3期临床试验结果。该药物是第一代ACLY抑制剂,单独服用可降低低密度脂蛋白胆固醇30%,与他汀类药物联合使用可降低20%。

目前已经发现ACLY在几种类型的癌症中过表达,并且实验已经证实“关闭”ACLY可引起癌细胞停止生长和分裂。了解ACLY的复杂分子结构将使研究者了解到该分子最佳的抑制区域,为靶向药物开发铺平道路。

Liang
Tong及其研究团队使用纽约结构生物学中心的设施,使用冷冻电镜技术来解析ACLY的复杂结构。
Cryo-EM允许使用电子显微镜对冷冻生物样本进行高分辨率成像。然后将一系列二维图像计算重建为精确、详细的复杂生物结构(如蛋白质,病毒和细胞)的三维模型。

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冷冻电镜结果揭示了有效抑制ACLY的意外机制。研究小组发现,抑制剂结合需要酶结构的显着变化。然后,这种结构变化间接阻断底物与ACLY的结合,从而防止酶活性发生。这种新的ACLY抑制机制可以为开发治疗癌症和代谢紊乱的药物提供更好的方法。

参考文献:

Byron DeLaBarre,Liang Tong. An allosteric mechanism for potent
inhibition of

human ATP-citrate lyase.

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